t細胞活性化シグナル

2020年7月22日－抗腫瘍・抗感染免疫活性化への新たな標的に－理化学研究所（理研）生命医科学研究センター免疫シグナル研究チームの斉藤隆チームリーダー、多根（橋本）彰子上級研究員らの国際共同研究グループ感染症やがんに対する免疫による制御にはT細胞の活性化が必須であることから、本研究成果は、こうした疾患の治療法の開発への新たな標的になると期待されます。ウイルス感染やがんなどから身体を守る免疫システムは、T細胞が中心的な役割を担っています。T細胞が特異的な抗原を認識して活性化し、感染やがんと戦います。T細胞の活性化は制御されていて、抑制系を阻害すればより活性化させることができます。今回、国際共同研究グループは、アダプター分子CIN85を欠損したマウスのT細胞の機能について解析しました。その結果、T細胞は本研究成果は、米国の国際科学雑誌『理化学研究所生命医科学研究センターストニーブルック大学マレーシア科学大学本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金基盤研究S「T細胞活性化制御の時空間的構造的解析（研究代表者：斉藤隆）」による支援を受けて行われました。ウイルスなどの病原体やがん細胞などから身体を守る免疫システムの中心的担い手はT細胞です。T細胞は、こうした外敵の特異的抗原を認識して活性化し、機能的な斉藤隆チームリーダーらは、これまでT細胞の活性化の場としてのミクロクラスターを解析するとともに、その下流の種々のシグナル分子の役割を解析してきました注1）ニつのアダプター分子CIN85とCD2APは、免疫細胞以外では細胞膜受容体の細胞内への取り込みに働くこと、CD2APはT細胞でもTCRの取り込み・分解を誘導するという報告があります実際、TCR刺激後のTCR下流シグナル分子のSLP76とErkの活性化（リン酸化）を調べた結果、CIN85-KO T細胞では、どちらも亢進していることが分かりました（また、TCR下流シグナル分子の活性化が亢進していることと相まって、エフェクターT細胞への分化も、感染やがんへの免疫に重要なCIN85を介するT細胞の活性化の抑制のメカニズムを解明するために、CIN85のT細胞活性化の抑制に重要な領域（SH3 PR領域）を同定し、その領域に結合する分子をまた、T細胞は、TCRによる抗原認識に伴って、TCRミクロクラスターが形成されて、そこに種々のシグナル分子が集積して、活性化シグナルを伝達して活性化に至りますさらに、CIN85と会合することが既に知られていた注2）今回の研究成果により、T細胞活性化に伴って、アダプター分子CIN85は脱リン酸化酵素Sts-2とともに活性化の抑制を担うことが明らかになりました。現在、今回のCIN85-Sts-2は活性化によって作られる抑制系であることから、ここを標的にして阻害することで、KOマウスT細胞のように、活性化を亢進すると考えられます。今後、T細胞のCIN85-Sts-2を標的とした新しいがん免疫療法や感染症の治療法の開発に発展する可能性が期待できます。Mei Suen Kong*, Akiko Hashimoto-Tane*, Yusuke Kawashima, Machie Sakuma, Tadashi Yokosuka, kohei Kometani, Reiko Onishi, Nick Carpino, Osamu Ohara, Tomohiro Kurosaki, Kia Kien Phua and Takashi Saito (* equally contributed), "Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85", 理化学研究所理化学研究所広報室報道担当野生型マウス（WT、白）またはCIN85欠損（KO、黒）マウスのT細胞を抗TCR抗体の抗CD3で刺激して（TCR刺激）、産生されるサイトカインのインターロイキン-2（IL-2）を測定した。CIN85-KOマウスでは、IL-2の産生が亢進したことが分かった。一方CD2AP欠損T細胞(灰色)では変化がないことが分かった。WTまたはCIN85-KOマウスのT細胞を抗CD3抗体で刺激して、2、5、10分後の細胞内でのシグナル分子SLP76とErkのリン酸化をウェスタンブロットにて解析した。WTに比べて、CIN85-KOマウスのT細胞では、SLP76とErkのリン酸化（p-SLP76とp-Erk）が亢進することが分かった。CIN85およびSts-2を緑色蛍光タンパク質（GFP）で標識したCIN85-GFP（緑）、Sts-2-GFP（緑）を発現させたT細胞を抗TCR抗体（赤）で染色し、人工脂質二重膜上で抗原刺激して活性化させ、TCRミクロクラスターとの共局在をTIRF（全反射照明蛍光顕微鏡）で観察した。右上の画像からCIN85がTCRに集積していること、右下の画像からCIN85とSts2が共局在(Merge)していることが分かる。図中のスケールバーは、2.5μm。T細胞ががん・感染細胞などを認識すると、TCRミクロクラスターを形成して、ZAP70キナーゼなどシグナル分子を集積し、活性化シグナルを誘導する。CIN85はSts-2、Cblと会合して抑制クラスターを形成し、ZAP70下流のシグナルを抑制する。当サイトは、Javascriptを使用しています。Javascriptを無効にして閲覧した場合、コンテンツが正常に動作しないおそれやページが表示されない場合があります。当サイトをご利用の際には、Javascriptを有効にして閲覧下さい。理化学研究所 2019年2月6日当サイトは、Javascriptを使用しています。Javascriptを無効にして閲覧した場合、コンテンツが正常に動作しないおそれやページが表示されない場合があります。当サイトをご利用の際には、Javascriptを有効にして閲覧下さい。－感染症や自己免疫疾患の新たな治療法の開発に期待－理化学研究所（理研）生命医科学研究センター免疫シグナル研究チームの今西貴之上級研究員、斉藤隆チームリーダーらの本研究成果は、感染症やウイルスや細菌などの病原体が私たちの体に侵入すると、病原体センサーの「今回、共同研究グループは、TLR2がT細胞を活性化する分子機構を解析しました。その結果、本研究成果は、オンライン科学雑誌『私たちの体を防御する免疫システムでは、まず身体に侵入した病原体を感知することが重要で、免疫を担う細胞には、病原体を見分けるセンサーとして「Toll様受容体2（TLR2）」は、細胞表面に発現するパターン認識受容体の一つで、TLR1またはTLR6と二量体を形作ることにより、細菌や真菌、ウイルスなどの幅広い病原体の成分を認識することが知られています。TLR2は、自然免疫をつかさどる樹状細胞やマクロファージなどの細胞のみならず、獲得免疫の中心を担うT細胞にも発現して機能し、感染免疫や抗腫瘍免疫、自己免疫疾患の誘導に重要な役割を果たすことが報告されています。斉藤隆チームリーダーらは、抗原にさらされたことのないエフェクターT細胞は、TLR2のリガンド（受容体を活性化する分子）で活性化されるのに対して、ナイーブT細胞は活性化されません。そこで、共同研究グループは、ナイーブT細胞と、エフェクターT細胞の一種であるTh1細胞におけるTLR2の下流のシグナル伝達分子の発現の違いを調べました。その結果、これらの細胞では、TLR2を介する活性化シグナルに必須の役割を果たすナイーブT細胞またはエフェクターTh1細胞をTLR2のリガンド（FSL-1）で刺激した後のシグナル分子ERKのリン酸化（p-ERK）とTIRAP、IkB-aの発現量を解析した。濃い部分ほど、その分子が多く発現することを示す。Th1細胞ではTIRAPが発現し、ERKのリン酸化やIkB-aの分解（NF-κBの活性化）が認められるのに対して、ナイーブT細胞ではTIRAPの発現がほとんど認められず、ERKのリン酸化やIkB-aの分解も誘導されなかった。Th1細胞の培養には、T細胞の増殖因子であるインターロイキン-2（IL-2）が必要です。そこで次に、IL-2がTIRAPの発現に及ぼす影響を調べました。その結果、高い濃度のIL-2で培養する条件で分化したTh1細胞は、低い濃度のIL-2で培養した場合のTh1細胞に比べて、TIRAPの発現が高くなることが明らかになりました。また、TIRAPの発現レベルに比例して、高い濃度のIL-2で培養したTh1細胞は、低い濃度で培養した細胞よりも、TLR2リガンドによって誘導されるそこで、TCRとIL-2の刺激によるTIRAPの発現誘導のメカニズムを調べました。TCRとIL-2の刺激によってT細胞の増殖を誘導するには、栄養センサーとして知られる以上のことから、T細胞は、TCR刺激およびIL-2によるmTORC1の活性化を介してTIRAPの発現を誘導し、このTIRAPによってTLR2シグナルを誘導し、エフェクターT細胞を活性化して、IFN-γの産生を誘導することが明らかになりました（図2）。ナイーブT細胞ではTIRAPが発現していないため、TLR2によるT細胞の活性化が誘導できない。一方、TCR刺激によってナイーブT細胞が活性化されて、エフェクターT細胞に分化すると、TCRやIL-2シグナルによってmTOR複合体1（mTORC1）が活性化され、TIRAPの発現を誘導する。このTIRAPによって、TLR2を介したエフェクターT細胞の活性化が可能になる。今回の研究成果により、T細胞に発現するTLR2によってT細胞が活性化される詳細なメカニズムが明らかになりました。TIRAPは、TLR2以外のTLRの下流でも活性化シグナルを伝達するアダプター分子であり、ヒトにおいてもさまざまなTLRがT細胞で機能していることが報告されています。そのため、今回の発見に基づき、TIRAP、mTORC1およびそれらの関連分子の機能制御によって、感染症やがん、自己免疫疾患に対する新たな治療薬の開発へとつながると期待できます。理化学研究所生命医科学研究センター大阪大学免疫学フロンティア研究センター本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金基盤研究C「細胞質DNAセンサーによるT細胞の活性化制御機構の解明（研究代表者：今西貴之）」、同基盤研究S「T細胞活性化制御の時空間的構造的解析（研究代表者：斉藤隆）」による支援を受けて行われました。理化学研究所理化学研究所広報室報道担当

マジすか学園1 2話 Pandora, 卵タンパク質 1個, たかつき法律事務所, 鳥羽一郎の新曲花板の道, 山陽本線路線図広島, 青二プロダクション舞台, クロマニヨンズエイトビート名曲, みずほ 611 支店, JR 東日本夏の臨時列車, エレメンタリーシーズン6 マイケル, 電動ガンボーイズ M4A1 改造, すてきにハンドメイドキャットドーム作り方, げすのきわみおとめ新曲, ハイドン弦楽四重奏有名, エスパルスマリノスチケット, サイレントヴォイス白州シーズン2, エヴァ Q 解説 2ch, インハンド 4話キャスト, サンプル依頼英語メール, ソルガレオ色違いボール, やってられない英語スラング, 少年ジャンプ値段推移, コミックシーモアアカウント統合, ウィーラー応援歌ペーニャ, スニーカーソール販売, 久遠とらは, 未使用割り箸寄付, ヤマハエレキギター Sg, 関西ラッパー若手, 着物帯の位置胸, 海外送料消費税, ウィッチャー3 グリフィン流派高級, マルイリボルバーリアルカート, 聖書名言嘘, スマホスーファミエミュ IPhone, 清宮吉田なんJ, 山形駅売店営業時間, はいできます英語, 西遊記映画香取慎吾, 四月物語ロケ地北海道, Be Late 意味, 広島大学第二内科,